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膀胱癌类器官模型精选使用指南

膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌（UC）最为常见，占膀胱癌的90%以上。据报道，膀胱癌的发病率为6.6/10万，男性的发病率为女性的3到4倍，其中晚期膀胱癌患者的长期生存率很低，大约仅有5%的转移性膀胱癌患者存活5年或更长时间。

根据临床试验相关数据报道称，化疗和免疫治疗中存在治疗后复发或进展、缓解率较低等现象，而靶向药物治疗的疗效更值得期待。

膀胱癌靶向药物的研发进展

目前，Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、Pembrolizumab、Nivolumab可作为以铂类药物为基础的化疗无效后的二线治疗手段，而Atezolizumab、Pembrolizumab可作为不适合铂类药物为基础的化疗患者的一线治疗选择。

2019年4月12日，FDA批准Balversa用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，成为首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。该药2期临床试验结果显示：99名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后ORR为40%：CR3% + PR 37%。


Erdafitinib在局部进展或转移性UC中的应用（NEJM，IF=70.67）


2019年12月19日，FDA又批准抗体药物偶联物（ADC）Padcev，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，主要包括既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的患者，Padcev也成为了首个获批治疗UC的ADC药物[2]。

FGFR抑制剂研发现状

据报道，膀胱癌与患者膀胱或整个尿道(下尿道内膜)的基因突变有关。其中纤维母细胞生长因子(FGFR)突变在复发和难治性膀胱癌患者中约占五分之一，因此对于具有FGFR基因突变的膀胱癌患者，FGFR成为有潜力的治疗靶点，也被作为“不限癌种”靶点之一。


Mechanisms of pathogenic cancer cell FGF signalling


目前，针对FGFR靶向疗法的开发也在迅速发展：


药物名称

靶点

公司名称

ICP-192

FGFR

北京诺诚健华医药

Pemigatinib

FGFR2基因融合或重排

Ncyte公司/信达生物

ARQ087

FGFR1/2/3

ArQule

Fisogatinib

FGFR4驱动

Blueprint Medicines/基石药业

Bemarituzumab

FGFR2b过度表达

再鼎医药

ABSK011

FGFR4

和誉医药

AZD4547

FGFR

阿斯利康/和誉医药

Derazantinib

FGFR2基因融合

仑胜医药

3D185

FGFR1/2/3

思路迪

BPI-17509

FGFR1/2/3

贝达药业

HMPL-453

FGFR1/2/3

和黄医药

E7090

FGFR2基因融合

Eisai

表2   FGFR靶向抑制剂部分研发信息汇总

膀胱癌类器官模型产品列表

目前科途医学已成功培养出多例能够维持原组织遗传表型的膀胱癌类器官模型，具备完整的NGS测序信息，其中包括FGFR突变、PIK3CA突变等与癌症的发生、发展关键基因突变。膀胱癌类器官可用于膀胱癌致病机理、耐药机制及药物有效性的研究，相关产品信息见下表：

CAT#

癌种

Pathogenic Mutations

KO-41723

膀胱癌

SPTA1 .G505R/PIK3CA E545K/FGFR3 Y373C/FOXO1 P519L/

MED12 G44D/CDKN2A/CDKN2B Deletion

KO-95333

膀胱癌

SPEN T3048M/PIK3CA E545Q/FGFR3 R248C/FGFR3 Y373C/

KMT2C Q3245*/CHUK Q488*/KMT2D Q3580*

KO-71098

膀胱癌

MRE11 L473S/TP53 R213*

KO-87987

膀胱癌

ARID1A N1253S/PIK3R3 Q187*/FGFR3 S249C/

ABCB1 V712A/KMT2D S5066F/KMT2D P4439Qfs*2

KO-11583

膀胱癌

PIK3CA M1043V/TET1 K1019E/

KMT2D E2186*/NF1 K395*

KO-58051

膀胱癌

PAX5 K87*/NOTCH1 F1693S/KMT2D R2471*/

KMT2D W2049*/ KMT2D W1973*/ KMT2D P868Rfs*10/

NAV3 S984L/TBX3 I294Nfs*33

KO-38636

膀胱癌

ARID1A P1643Tfs*5/MSH6 M1267T

KO-66736

膀胱癌

HIST3H3 R64Hfs*2/PIK3CA H1047R/

FGFR3 Y373C/KIT H630Y/CDKN1A D62*

KO-28661

膀胱癌

FGFR3 S249C/ABCB1 K619E/KMT2C E3845Q/

KDM6A E629K/ KDM6A W632*/STAG2 Q275*

KO-74001

膀胱癌

NOTCH1 V1307I/MEN1 E429*/

RPS6KB2 D318H/KMT2D Q2473*/NOTCH3 D158N

KO-18819

膀胱癌

SPEN R762W/ SPEN R3403C/SPTA1 R891*/

FAT1 G2653S/EZH2 p.D189del/MEN1 K427E/FLT3 P893L

KO-93840

膀胱癌

ERBB4 E133K/KMT2D E1667*/BRCA2 S2522F

KO-82039

膀胱癌

APC S92C/SH2B3 R398C/KDM6A S1061*

KO-22701

膀胱癌

BCL10 E74*/PGR R869C/ASXL1 C1204W


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